Стратегии генной терапии иммунной системы

Исследователи разрабатывают способы предотвращения иммунного ответа вирусных векторов, несущих генную терапию. Генная терапия обладает потенциалом для лечения наследственных заболеваний. Вместо того, чтобы лечить симптомы, он устраняет первопричину путем замены дефектного гена и, следовательно, его отсутствующего или неподходящего продукта. Хотя несколько перспективных методов генной терапии находятся на поздней стадии клинических испытаний, серьезные препятствия остаются. Главным среди них является иммунная система, которая может саботировать терапию, атакуя вирусы, которые их переносят.

Генная терапия

Генная терапия, такая как недавно одобренная, полагается на инженерные вирусы для доставки генов, борющихся с болезнями, в клетки, где они необходимы. Аденоассоциированные вирусы (AAV) часто используются, потому что они невелики и способны проникать в труднодоступные органы, такие как мозг, и потому, что они не вредны для человека. Но иммунная система все еще признает AAV в качестве захватчиков. AAV происходят естественным образом в окружающей среде и заражают примерно 70 процентов взрослых, поэтому большинство людей несут антитела против них. Эти антитела нейтрализуют вирусный вектор, когда он попадает в кровоток, блокируя его от заражения клеток и маркируя его для разрушения макрофагами. Иммунная система также может начать отсроченный приступ через несколько недель после лечения. Это происходит после того, как вектор AAV проникает в клетку, и его капсид или оболочка разрушается, что заставляет ДНК-груз интегрироваться в геном хозяина. Белки из капсида выводятся на мембрану клетки, где циркулирующие Т-клетки распознают их как чужеродные и начинают атаку на инфицированные клетки.

Иммунные атаки на вирусные векторы

Клиницисты могут удалять антитела AAV из крови через процесс фильтрации, называемый плазмаферез, или они могут вводить иммунодепрессанты, такие как преднизон. Но плазмаферез требует много времени, и преднизон имеет серьезные побочные эффекты. В настоящее время пациенты с высокими концентрациями антител против AAV исключены из клинических испытаний. Исследователи в настоящее время разрабатывают более сложные способы обуздать вмешательство иммунной системы.

Идея: иммунная система работает на пороге, что означает, что она должна обнаружить минимальное количество вируса, прежде чем начать реакцию. Но многие терапевтические трансгены должны доставляться в высоких дозах, потому что их активность низкая. Используя трансген, который кодирует более мощный терапевтический белок, можно снизить дозу и риск иммунной реакции. Аденоассоциированные вирусы являются популярным выбором для доставки ДНК для генной терапии. Но поскольку это часто встречающиеся вирусы, около 70 процентов взрослых уже несут антитела и Т-клетки памяти, которые их распознают. Эти антитела могут нейтрализовать вирус и заблокировать его от заражения клеток, а также пометить его для уничтожения макрофагами.

Nick Holden Jersey